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摘 要

冰片古稱龍腦香，是開竅醒神、清熱止痛的要藥，在中成藥中廣泛使用。古代所說的龍腦香（龍腦香樹樹脂油，以下均稱為梅花冰片），原產于印尼蘇門答臘的巴東，其成分幾乎全部為右旋龍腦（含有少量的忽布烯、β-欖香烯、石竹烯、龍腦香酮、古柯二醇）。龍腦香樹分布較窄，生長緩慢，所產冰片價格高，每公斤價格在5萬元以上，不具備普遍應用的價值。

民國時期，出現了利用松節油或樟腦為主要原料經化學方法合成冰片的技術，由于價格低廉，供應量大，且出現時期恰為《中華人民共和國藥典》（以下簡稱：《中國藥典》）建立和完善時期，合成冰片長期冠以“冰片”的名字，直到《中國藥典》2000年版才將其更正為冰片（合成龍腦）。事實上，合成冰片含有45%雜質（異龍腦），且為左旋龍腦和右旋龍腦的外消旋體，即合成冰片僅有約22.5%的成分與梅花冰片相似，存在較大的安全性和有效性隱患。受限于當時的技術條件，合成冰片代替梅花冰片并未開展藥理、毒理實驗。

1987年我國發現樟樹中一種富含右旋龍腦的化學類型——龍腦樟，由龍腦樟新鮮枝葉經蒸餾冷卻可得到與“梅花冰片”相近的天然冰片。由于該方法生產的天然冰片價格較低且右旋龍腦可達到99%以上，該種冰片在《中國藥典》2005年版至2020年版收載為天然冰片（右旋龍腦）。天然冰片雖然不是古代的梅花冰片，但從制備技術、安全有效、生態環保等多個角度均優于合成冰片，從政策角度應予以大力支持。

本報告梳理了三種冰片的來源、成分與活性、安全性、藥代動力學、資源現狀、使用情況、批準文號等方面的情況，發現：

一、梅花冰片是古代冰片，合成冰片是民國替代品，天然冰片是現代發現的替代品

古代的冰片一直被稱為龍腦香，直到明代《本草蒙筌》開始使用“冰片”這一名字，后世本草以冰片作為龍腦香的注釋，說明市場上對“冰片”名字的認知已經大于龍腦香。后世到《本草從新》開始，以冰片的名字代替龍腦香的名字。古代所用冰片為龍腦香（龍腦香樹樹脂油），原產于印尼蘇門答臘的巴東，其成分幾乎全部為右旋龍腦（含有少量的忽布烯、β-欖香烯、石竹烯、龍腦香酮、古柯二醇）。雖然合成冰片與天然冰片均為龍腦香的替代品，但是天然冰片的右旋龍腦含量也可達到99%以上，相對更接近龍腦香。合成冰片主要為消旋龍腦，與龍腦香成分相差較大。從使用傳統而言，使用天然冰片符合藥用傳統。

二、合成冰片不符合中藥資源的定義，不應作為中藥材使用

《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（修訂草案征求意見稿） 第三十二條【藥材資源保護與利用】對中藥資源的定義為：中藥資源來源于動物、植物、礦物，原則上不包括來源于基因修飾動植物的物質以及經化學等修飾的物質。天然冰片符合上述關于中藥資源的定義，應屬于中藥材范疇，但合成冰片為松節油經過化學修飾后得到的混合物，不符合上述關于中藥資源的定義。

合成冰片在化學藥品生產中有添加使用，屬于化學原料藥。歷史原因導致合成冰片作為正品被收錄于《中華人民共和國藥典》（1963-2005版），應是認知和研究不足導致的失誤。歷史上有因來源錯誤導致的藥害事件，如：誤把關木通作為木通使用。現代研究表明合成冰片僅含有不到30%的右旋龍腦，含45%的雜質（異龍腦），張伯禮、李連達等均認為異龍腦是導致潰瘍等不良反應的主要成分，如繼續將合成冰片作為冰片正品使用，將存在監管風險。

三、梅花冰片與天然冰片成分基本一致，合成冰片僅有22.5%成分與梅花冰片相似

3種冰片成分與活性：梅花冰片幾乎全部是右旋龍腦，天然冰片主要成分為右旋龍腦，合成冰片主要成分為龍腦，異龍腦含量不超過45%。天然冰片與梅花冰片最為接近，成分基本一致，高純度樣品相似度可達99%以上，合成冰片含有45%雜質（異龍腦），且為左旋龍腦和右旋龍腦的外消旋體，即合成冰片約22.5%的成分與梅花冰片相似。

四、多數研究資料顯示，天然冰片安全性高于合成冰片

天然冰片與合成冰片的急性毒性研究發現小鼠灌胃給藥2種冰片的LD50分別為2.72和3.00g?kg-1，異龍腦的毒性大于龍腦，而合成冰片的毒性介于二者之間。天然冰片與合成冰片對小鼠的最大無毒反應劑量分別為0.68和0.75g?kg-1。從目前的文獻上來看，多數研究認為天然冰片安全性高于合成冰片，右旋龍腦的安全性最高。因不同的天然冰片可能含有樟腦的雜質，可能會引入因樟腦帶來的毒理學結果差異問題。

五、合成冰片中的異龍腦可在空氣中轉化成樟腦，導致毒性增加

密閉與暴露在空氣中儲存的合成冰片都有轉化為樟腦的趨勢，且暴露在空氣中儲存的合成冰片轉化為樟腦的趨勢更強，但天然冰片儲存過程中是否轉化為樟腦未見文獻報道。冰片在動物體內也可轉化為樟腦，與龍腦相比，異龍腦更易于轉化為樟腦。

六、從資源利用角度，天然冰片原植物種植技術成熟、繁殖不存在障礙，可持續穩定供應

我國目前可以用于提取右旋龍腦的資源豐富，《中國藥典》（2020版）規定天然冰片來源于樟科植物樟Cinnamomum camphora（L.）Presl，《廣東省中藥材標準》2010年版收載的“天然右旋龍腦”，為樟科植物梅片樹Cinnamomum burmannii（C. G. et Th. Nees）Bl.。這兩種天然冰片的來源植物生長較快，繁殖不存在障礙，均屬于我國本土生物物種，不存在生態安全問題，是可以快速推廣種植的冰片藥材資源。天然冰片用樟科植物樟的新鮮枝、葉提取加工制成，樟樹長成后，可每年長出新枝、葉，合理規劃采收可實現藥材資源的可持續供給。

七、從制備方法上，天然冰片的藥材質量更穩定

合成冰片是用松節油等原料化學合成，但無法解決在合成過程中產生同分異構體的情況，且無法控制龍腦左旋和右旋構象問題，因此化學合成的龍腦必然存在約45%的異龍腦雜質，龍腦也為左旋龍腦與右旋龍腦的外消旋體。天然冰片主要采用蒸餾冷卻法制得，制得得天然冰片右旋龍腦的成分高達96%以上。從制備方法上看天然冰片藥材質量更穩定。

綜上，建議逐步恢復天然冰片的使用，分步驟、分類別的放開天然冰片在中成藥投料中的使用：來源于古代經典名方的中成藥可以直接將處方投料替換為天然冰片，經過嚴格臨床實驗研發的中成藥新藥應經過較多的研究方可替換，地方標準升級為國家標準的中成藥品種應補充藥學研究資料后替換。對醫療機構和藥店可以提供合成冰片和天然冰片兩種選擇，含有冰片的處方可以給付合成冰片或天然冰片，由醫師和患者自行選擇。